肿瘤，这一迂腐恶疾于今如故东谈主类健康的首要恫吓。关联词，早于放疗、化疗等经典肿瘤疗法，细菌溶瘤的临床应用早在   150   余年前就已被报谈。但出于安全性、可控性和疗效等方面的顾忌，肿瘤细菌疗法的扣问堕入千里寂长达半个世纪之久。

比年来，合成生物学的发展使细菌疗法从头昂然了盼望，越来越多的"细菌药物"被报谈具有实体瘤颐养效果。

关联词，迄今为止仍然还有诸多问题悬而未决："细菌为何能颐养恶性实体瘤？""细菌若何逃过宿主免疫系统而不被杀死？""细菌为何能定殖在肿瘤内？"等等，这也成为了细菌疗法无法迈向临床、业绩患者的瓶颈问题。

2025 年 3 月 4 日，中国科学院深圳先进时间扣问院定量合成生物学寰球重心推行室刘陈立扣问员团队统一中国科学院上海养分与健康所扣问员肖意传团队等在学术期刊《细胞》发表最新恶果。通过定量合成生物学扣问胜仗构建了一种异常的工程菌（DB1），不仅揭示了上述问题的谜底，还获胜仗用工程菌（DB1）收场褪色实体瘤。

"一种机制，三重功能"，本文将带群众沿途来看细菌若何借助定量合成生物学科技"重塑肉身" -DB1，化身"三头六臂哪吒"，障翳宿主的免疫系统褪色癌细胞。

伟大发现，"肿瘤细菌疗法"问世

1868   年，德国医师   Busch   发现患有恶性肿瘤的患者在感染丹毒后（当今称为化脓性链球菌），肿瘤病灶得到了相应缓解。其后，外科医师   William B. Coley   经其启发，用灭活细菌制成为东谈主津津乐谈的科利毒素（Coley ’ s Toxins）。

但在那时的年代，科利毒素的疗效不可臆测，其后兴起的放疗和化疗以其可臆测的疗效被更多的医师与患者聘用，是以，细菌疗法如好景不长般匿迹在历史中，无东谈主再问津。不外当后东谈主再次统计整理科利毒素的颐养约束时，却有了令东谈主肃静窘态的发现：科利毒素的疗效与现如今的成例颐养规律赢得的得益旗饱读相称！

如今，合成生物学赋予了细菌更多功能和种种化的诊疗智商，举例，通过对细菌基因重编程，合成"细菌机器"反应环境信号、靶向肿瘤、开释药物等。但咫尺非论在学术界照旧产业界，齐还莫得细菌制剂走向临床。究其原因，是细菌溶瘤的机制不清、疗效欠安。

具体而言，细菌在肿瘤内"苟且偷生"，标明其障翳了机体的抗微生物免疫防护系统，但细菌扼制肿瘤却证实了其激活了机体的抗肿瘤免疫系统。这么一种看似"首尾乖互"的免疫反应，背后的原因难以捉摸。

造物致知，合成抗瘤菌株" DB1 "

为融会机制、揭开肿瘤细菌疗法的机要面纱，该团队以头陀氏菌为底盘细胞，胜仗构建了一种能在肿瘤组织中高效存活并大齐增殖、而在平淡组织内发生裂解并被快速断根的菌株（Designer Bacteria 1， DB1）。

恶性实体肿瘤中漫步着复杂的脉管系统，就像"啸聚山林"的"匪贼"，依赖更生血管联翩而至地打劫给养。实体肿瘤中的血管大多走形误解，血液畅达不畅，导致实体瘤内环境缺氧，从而形成中心厌氧区。

恰是行使这少量，扣问团队设立了约略反应氧气浓度的开动子来驱动细菌必需基因抒发，确保细菌在平淡组织（有氧环境）快速亏损，而在实体瘤内（低氧环境）不错生计增殖。此外，扣问团队引入了来自李斯特菌的溶血素卵白   Listeriolysin   O，增强了细菌穿透肿瘤组织的智商。同期，为了缩短头陀氏菌形成的生物安全风险，扣问团队敲除了头陀氏菌的毒性基因。动物推行裸露，DB1   能在肿瘤中高效定殖并捏久存在，而在平淡组织中则赶快隐匿，证明其具有很强的肿瘤"靶向性"。

翻新发现，

细菌靶向肿瘤并非是"定向搬动"

正所谓"良禽择木而栖"，细菌"靶向肿瘤"是若何收场的呢？群众宽敞以为细菌是靠其自身的鞭毛主动"游"向肿瘤的。然而扣问团队发现，即便鞭毛被敲除，细菌仍然约略弃取性地在肿瘤内蕴蓄，百家乐IOS/安卓通用版/手机APP下载这似乎示意了细菌的靶向智商并非依赖其自身清醒，而是源于其在肿瘤环境中的特异性定殖智商。

为了考证这一猜念念，团队将定量合成生物学的意见规律和扣问范式应用到了这一扣问中。扣问团队在对荷瘤小鼠尾静脉给药后的不同小时和不同天数拒绝下，网罗研磨小鼠主要器官和肿瘤样品，通过在上千个细菌培养平板涂布后，证明了平淡组织中活细菌的数目在细菌颐养后的一周内被断根殆尽，而肿瘤内的活细菌数目在颐养后 2 天内增长了 10 倍（"偏好性助长"）。

厘清机制，细菌抗瘤的"致胜法宝"

扣问团队发现，合成菌株   DB1   在结肠癌、玄色素瘤、膀胱癌等多种动物推行模子上，齐展现了优异的颐养效果。透过自得看实质，细菌的抗瘤疗效究竟从何而来？是细菌自身像"小型炸弹"同样"爆破"了肿瘤么？照旧说细菌像"闹钟"同样叫醒了"千里睡"在实体瘤内的免疫细胞？

带着这么的疑问，扣问团队统一一系列定量推行并构建了数学模子，最终锁定了细菌抗瘤的"致胜法宝"是免疫细胞因子白介素 -10。

具体来说，团队发现，肿瘤里的免疫细胞具有一种私有的"气质"（分子表型），即相干于平淡组织中的兄弟姐妹，它们的名义上存在更多的白介素 -10 受体。恰是由于这个特点，细菌才智够让肿瘤内的巨噬细胞产生更多的细胞因子白介素 -10。"一把钥匙一把锁"，白介素 -10   与驻留在肿瘤内的   CD8+   T   细胞名义的白介素 -10   受体统一，激活了   CD8+   T   细胞发扬抗瘤功能。更兴趣兴趣兴趣兴趣的是，细菌的天敌——中性粒细胞，也会像"猫鼠游戏"同样，追赶细菌插足实体瘤，形成一个围绕在细菌周围的"中性粒细胞圈"，但却"围而不剿"，究其原因亦然白介素 -10。白介素 -10   让中性粒细胞运能源下落，从而得以让细菌借力白介素 -10 "免战牌"躲过中性粒细胞的杀伤。

同期相背，平淡组织中免疫细胞因为白介素 -10 受体水平低，细菌就无法让巨噬细胞产生白介素 -10，CD8+   T   细胞也不会被激活，中性粒细胞的清醒性也不会受扼制。因此，在平淡组织中的细菌会被快速断根。

团队进一步发现，肿瘤和平淡组织白介素 -10   受体水平的相反特点是一种称为"邋遢效应"的定量司法形成的。这种自得约略使免疫细胞对其之前资格过的白介素 -10   刺激留住"长远印象"，即细胞资格高浓度白介素 -10   刺激后，即使白介素 -10   浓度下落，白介素 -10   受体的抒发仍会保捏在较高水平。

因此，细菌行使肿瘤内免疫细胞白介素 -10   受体抒发高，而平淡组织内的免疫细胞抒发低的特点，化身"六臂哪吒"把蓝本安心的实体瘤微环境搅得天翻地覆（由"抗瘤免疫扼制"转向"抗瘤免疫激活"），又行使这一机制规避"抗菌免疫时尚"中性粒细胞的杀伤，献技了一出"我命由我不由天"的好戏。奥秘地收场了"既要靶向肿瘤，又要规幸免疫系统，还要杀伤癌细胞"的三重筹算。

"双轮驱动"，

有望为恶性实体瘤患者带来福音

此外，团队发现这种"白介素 -10   受体高抒发"的自得在东谈主类不同癌症患者的组织中齐有所体现，即癌组织中的   CD8+   T   细胞白介素 -10   受体抒发量高于对应平淡组织中的抒发量。这证实了白介素 -10   邋遢效应的宽敞性，同期也为基于白介素 -10   的肿瘤免疫颐养提供了新的表面依据和潜在计谋。

咫尺，扣问团队正基于这一伏击发现，想象并优化新一代合成细菌疗法，现正在向临床推行鼓动。通过自便性科学扣问与产业化应用的"双轮驱动"效应，跟着对白介素 -10   邋遢效应的深入融会，以及合成细菌疗法在不同肿瘤类型和个体中的迟缓扣问，有望进一步完善细菌免疫疗法，捏续推动定量合成生物学在癌症颐养规模的发展。

策动制作

出品丨科普中国

作家丨董宇轩 中国科学院深圳先进时间扣问院合成所

审核丨潘战和 厦门大学附属中山病院肿瘤内科主任医师 硕士生导师

监制丨中国科普博览

责编丨张一诺

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